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0:06 tem um um médico aqui que pergunta quais 0:09 seriam as principais doenças imunes 0:12 regulatórias né porque é muito difícil 0:14 de fazer o diagnóstico e às vezes você 0:16 pega um paciente com sinais sintomas 0:18 inespecíficos e que de certa 0:20 forma confundem muito a cabeça do 0:24 profissional de saúde o diagnóstico 0:26 adequado eu fiz um resumo né Para que 0:28 vocês possam enter ver melhor as 0:30 principais doenças eh imuno desregula 0:33 mas existem muito mais do que essas mas 0:36 essas é que pegam A grande maioria dos 0:38 pacientes Então a primeira doença que 0:41 nós vamos falar é a ipex a ipex é uma 0:44 doença onde você tem uma alteração do 0:48 fator de transcisão Fox p3 aquele fator 0:50 de transmissão que está ligado à 0:53 produção de células T regulatória é uma 0:55 desregulação imunitária que causa por 0:58 assim dizer também uma Pole 1:00 endocrinopatia e enteropatia ligadas ao 1:03 cromossomo x e essa alteração nesse 1:06 nesse fator de transcrição Fox p3 acaba 1:08 fazendo com que o paciente ele tem um 1:11 perfil que a gente chama perfil th2 th17 1:14 que são perfis de certa forma que causa 1:16 um processo alérgico e também 1:17 inflamatório é um perfil muito comum em 1:19 pacientes que T dermati atópica grave e 1:22 esse perfil acaba aumentando a morte 1:25 celular fazendo com que fique muito 1:27 muitos detritos por assim dizer 1:29 circulando no corpo acaba levando então 1:31 uma morte celular precoce então assim 1:33 existe uma Tríade clássica para você 1:35 fazer o diagnóstico da ipex então por 1:36 exemplo paciente que tem um perfil 1:39 fenotípico né se parece muito com uma 1:41 dermati atópica grave Às vezes a ipex 1:44 também a outra situação que acontece 1:46 muito é aquelas manifestações 1:47 gastrointestinais que levam uma 1:49 enteropatia 1:50 eosinofílica grave então a iG tende a 1:53 aumentar eosinofilia também ou seja o 1:55 paciente acaba tendo aumento dos ezin e 1:57 dois marcadores importantes que podem 1:59 confundir com doença celí o antigad e o 2:02 anti enterócito eles podem estar 2:04 aumentados então pode confundir com a 2:06 doença celí e aquela questão da da da 2:10 dosagem dos anticorpos né só vai haver 2:12 realmente uma redução importante eh dos 2:15 anticorpos se o paciente tiver uma 2:17 enteropatia grave mas os anticorpos eles 2:19 costumam eh por assim dizer na sua 2:21 totalidade a permanecerem estáveis em 2:23 valores normais anticorpo GG GM g e tudo 2:27 mais a não ser a ig a iG ela tá 2:30 aumentada né E aí não adianta também 2:32 você dosar por assim dizer o linfócito t 2:35 regulador porque o linfócito t regulador 2:37 CD4 cd25 que expressa o fator de 2:39 transcisão Fox p3 ele pode tá 2:42 quantitativamente 2:44 eh num num nível adequado de quantidades 2:47 né Ou seja a quantidade dele é normal 2:50 mas é porque o o o a alteração genética 2:53 que causa essa alteração no Fox p3 é 2:55 muito pequena então às vezes é difícil 2:57 você fazer o diagnóstico porque 2:59 fenotipicamente e às vezes até endotip 3:02 ele está normal importante entender que 3:05 o diagnóstico definitivo da ipex 3:07 realmente é através do sequenciamento 3:08 genético e vai se encontrar em alguns 3:11 casos né alteração no Gene na produção 3:14 do do Fox p3 mas é importante destacar 3:17 também que existem muitas doenças ipex 3:19 likee e pode ser também que mesmo sendo 3:21 ipex a o sequenciamento genético de D 3:24 negativo a própria deficiência do C4 por 3:27 assim dizer 3:28 irba são deficiências que de certa forma 3:31 se simulam muito a ipex então pode ser 3:34 uma ipex like não necessariamente a ipex 3:37 por assim dizer essas doenças sabe de 3:39 mundo desregulação elas mexem muito com 3:41 a alteração th2 e th17 então isso acaba 3:45 confundindo bastante essa situação 3:48 dessas síndromes né tratamento bem da 3:51 verdade da hipxia com cirol minos que é 3:54 uma substância imun depressora mas o 3:56 definitivo realmente é o transplante 3:58 deul outro problema também é a chamada 4:01 deficiência de C4 que é ligado é um 4:04 problema autossômico dominante ligado ao 4:06 cromossomo x e essa questão do C4 é 4:09 justamente um um defeito no freio no 4:11 freio da ativação do sistema 4:13 imunológico então por exemplo quando 4:15 você tem a combinação de um agente 4:18 invasor né com células apresentadoras de 4:21 antígeno que apresenta o antigo que 4:23 apresenta aquele agente invasor existe 4:25 uma proteína chamada cd86 que age numa 4:27 outra proteína do linfócito T chamado 4:29 cd28 e essa proteína do cd86 que no cd28 4:33 faz com que o unifos t fique mais ativo 4:36 mais ágil mais rápido para combater as 4:39 infecções e nós sabemos que existe o 4:41 complexo de isoc compatibilidade o MHC e 4:45 o macrófago né e a célula apresentadora 4:47 de antígeno já faz apresentação desse 4:50 antígeno para o linfócito mas em 4:54 paralelo existe esse complexo esse 4:56 complexo que ativa que acelera e deixa 4:58 ele mais ágil mas para frear muito essa 5:00 ativação essa motivação né que a célula 5:04 apresentadora de antígeno Faz aquela 5:06 motivação cd28 cd80 então o próprio 5:09 linfócito ele tem uma uma proteína 5:11 chamado ctla4 e Essa ctla4 é aquela 5:14 proteína que dá aquela freada ou seja dá 5:17 segurada não vamos estimular muito não 5:20 vamos dar uma freada Então quando você 5:21 tem uma deficiência D C4 você acaba 5:24 tendo um aumento da atividade 5:25 linfocitária por quê Porque você não vai 5:26 ter não vai ter não vai ter a pastilha 5:30 de freio né que que se liga ao disco de 5:33 freio e dá uma freada na atividade 5:34 linfocitária então por exemplo doenças 5:37 de ativação linfocitária como a anemia 5:40 hemolítica própria Artrite reumatoide 5:42 pode também haver uma baixa de plaquetas 5:44 por ativação de anticorpos contra essas 5:47 plaquetas isso é muito comum a Então 5:49 nesse caso da deficiência C4 você acaba 5:52 tendo uma preponderância de doenças 5:54 reumáticas né e menos frequente doenças 5:56 infecciosas mas mesmo assim você pode 5:59 ter um momento discreto do da 6:01 possibilidade do paciente desenvolver 6:04 doenças infecciosas as Germes 6:05 encapsuladas é importante nós 6:07 destacarmos que as imunoglobulinas ou 6:09 seja os anticorpos IgG IGA IGM igls 6:13 costumam vir baixo se conseguir fazer 6:15 uma eh imunofenotipagem a dosagem 6:19 linfócito B cd19 vem baixo também mas a 6:22 imunofenotipagem por assim dizer CD3 CD4 6:25 cd8 cd56 né CD3 que não sabe linf Total 6:29 CD4 linfócito terp cd8 citotóxico e cd56 6:33 que é o natural Killer eles costumam vir 6:35 normais existe a possibilidade É difícil 6:38 fazer isso só em centros de pesquisa que 6:40 é dosagem por citometria de fluxo do 6:43 ctla4 ou seja tentar dosar C4 por 6:46 citometria de fluxo mas a maioria das 6:48 vezes ele vem normal né se vi alterado a 6:50 gente fecha o diagnóstico realmente C4 6:52 mas a maioria das vezes infelizmente ele 6:54 vem normal e a única forma da gente 6:56 fechar um diagnóstico seria da através 7:00 da do sequenciamento genético é o 7:03 tratamento ele consiste é um tratamento 7:05 transitório né você realmente a única 7:07 coisa que vai melhorar o paciente é o 7:09 transplante medula ó de forma definitiva 7:11 mas pode ser feita até chegar nisso que 7:14 é o tratamento com sirolimus que é um 7:16 imunossupressor né e também com 7:19 anticorpos monoclonais Ant cd20 que a 7:21 gente sabe que cd20 é uma molécula que é 7:23 contida do linfócito B Então quando você 7:25 começa a inativar ou bloquear o 7:27 linfócito b você acaba também tendo uma 7:29 diminuição da atividade inflamatória uma 7:31 outra doença também que se assemelha 7:32 muito a deficiência C4 é a deficiência 7:35 de rlb que é muito parecido só que ela é 7:38 autossômica recessiva tá ela tem essa 7:40 característica porque nós falamos do C4 7:43 que ele é uma proteína né que é contida 7:46 no unifo b então ela internaliza no na 7:49 célula apresentadora de antígeno para 7:51 dar aquela freada Mas para que ela freia 7:53 ela precisa dessa outra proteína chamado 7:55 rlb e pode haver a deficiência também do 7:58 rlb então vai adiantar o paciente ter 8:01 níveis normais de C4 se ele tem essa 8:03 proteína que age em conjunto dentro da 8:06 célula apresentadora de antígeno fazendo 8:08 com que não haja esse freio então 8:10 adequado é mais ou menos a mesma coisa 8:12 que acontece com a deficiência C4 mas 8:15 clinicamente 8:17 ah O que diferencia é porque na 8:19 deficiência de de 8:22 llba você acaba tendo mais eventos 8:25 infecciosos ou seja mais problemas de 8:27 infecção principalmente por encapsulados 8:30 né do que doenças autoimunes 8:32 Diferentemente do C4 onde você tem mais 8:35 doenças autoimunes tratamento é 8:37 basicamente o mesmo Ant cd20 também por 8:40 assim dizer o anticorpo Ant cd20 e o 8:44 sirolimus E também o tratamento 8:46 definitivo ele vai consistir da 8:49 transplante é uma outra situação 8:51 importante são os defeitos da stat 1 tá 8:53 o staum ela basicamente ela regula a 8:57 produção Então pode haver também o 8:59 defeito dos aceleradores nós falamos do 9:02 Da Da Da justamente do rlb la4 que são 9:07 ah que são aqueles que desaceleram agora 9:11 pode também haver o defeito nos 9:13 aceleradores aceleradores da atividade 9:15 inflamatória a gente sabe que o 9:17 interferon no tipo um quando ele age né 9:19 na célula imunitária ele se liga as 9:24 proteínas jacs e consequentemente essa 9:26 proteína JAC ela acaba levando 9:28 informação para essa static que 9:30 fosforila o núcleo da célula com 9:33 ativação então na produção das de 9:36 interleucinas proinflamatórias e são 9:38 produzidas pelo Unifor th17 na maioria 9:41 das vezes então a gente pode ter duas 9:42 situações aí a gente pode ter uma 9:44 diminuição da função dela ou seja um 9:47 defeito na diminuição da state e isso 9:50 pode levar a doenças graves que ã podem 9:54 se assemelhar Inclusive a 9:55 imunodeficiências combinadas graves a 9:57 esquid e nesse caso né onde você tem 9:59 loss of Gain ou seja diminuição da do 10:02 ganho você eh você tem uma 10:05 característica genética de serem doenças 10:07 autossômicas recessivas e você pode ter 10:09 as doenças genéticas autossômicas 10:11 dominantes ou seja aquelas que estão 10:14 relacionadas com ganho de função e 10:16 quando você tem o ganho de função você 10:18 acaba tendo as chamadas doenças de 10:19 autoagressão as doenças autoimunes pode 10:21 haver a do cânceres né L eh do sistema 10:26 hematopoético né linfoproliferativo 10:29 então você pode ter linfo proliferação e 10:31 uma e um achados interessantes é quando 10:34 você tem um anticorpo GG oig pode vir 10:37 baixo pode haver uma alteração no da doá 10:40 do linfócito 3 CD4 e as células natural 10:42 Killer também podem vir baixo e aquela 10:44 coisa né o tratamento definitivo é o 10:46 transplante medula ós não tem jeito mas 10:48 a gente pode fazer algumas medicações 10:50 para tentar diminuir a ação e de 10:54 gravidade da doença tanto loss of 10:56 function or G of functions ou seja seja 10:59 perda de função e ganho de função 11:01 utilizando o cirol imos que é o 11:02 imunossupressor e também os inibidores 11:05 da Jac nós temos um vídeo só sobre 11:08 falando sobre os inhibidores da Jack 11:09 stat se você quiser saber sobre eles é 11:12 importante que você assista o nosso 11:13 vídeo no nosso canal no YouTube Jack j 11:18 barsat e nós temos também a deficiência 11:21 da stat 3 que em vez de ser a ação do 11:23 interfo é ação da interleucina se que é 11:27 aquela interleucina que é responsável 11:29 pela tempestade de citocinas e muas das 11:31 vezes que nesse caso quando no é stat 3 11:34 você acaba tendo por assim dizer uma 11:37 diminuição da atividade th17 e um 11:39 aumento da expressão do Fox p3 que nós 11:42 sabemos que o Fox p3 ele é ligado à 11:44 células T reguladores né L fó T 11:46 reguladores ela tem uma característica 11:48 genética de ser autoss autossômica 11:50 dominante né nós sabemos que 50% da pró 11:53 teria chance de desenvolver essa reação 11:56 e 50% não pode causar doenças aut imunes 11:59 como citopenia autoimune as enteropatias 12:01 autoimunes também podem ser provocadas 12:03 por essa situação doença intersticial 12:05 pulmonar e diabetes médito do tipo um 12:08 que é acaba sendo uma doença autoimune 12:10 para quem não sabe o Diabetes médito tem 12:13 dois tipos o tipo 1 e dois o tipo um é 12:15 mais com a produção de Alto anticorpos 12:18 quanto o pâncreas que diminui a produção 12:20 de insulina e o tipo dois é quando você 12:22 tem resistência a insulina Ou seja a 12:24 insulina não funciona mais no seu 12:26 organismo é importante destacar que a 12:28 deficiência de stat 12:29 3 ela não cursa com quase infecção mas 12:33 você vai encontrar uma IgG baixa Total 12:35 uma IGM normal a linfócito CD4 baixos e 12:39 natural Killer baixos também a presença 12:41 de Alto anticorpos aqueles alto 12:44 anticorpos que são solicitados para 12:46 doenças reumáticas quase todos bem 12:48 normais pode-se fazer ensaios celulares 12:50 né para detecção da stat 3 ou da soc 3 12:55 também mas isso aí é muito difícil só em 12:57 em lugares de pesquisa centros de 13:01 referência e tanto stat 3 quanto soc 3 13:03 eles costumam estar alto o diagnóstico é 13:05 através do sequenciamento genético o 13:07 tratamento provisório pode ser feito com 13:09 microfenato a gente sabe que o 13:11 microfenato ele diminui a resposta 13:13 inflamatória mediada por linfócito STB 13:15 pode-se fazer o anticorpo monoclonal Ant 13:17 cd20 para diminuir para aumentar a 13:19 apoptose do linfócito B hiperreativo né 13:22 algumas alguns remédios como tacrolimus 13:24 asati oprina o anticorpo monoclonal 13:27 tocilizumab pode ser utilizado também 13:29 inibidores da Jack status né da janos 13:32 kinas status pode ser podem ser 13:34 utilizados mas o tratamento definitivo 13:36 realmente para esse caso é transplante 13:37 de medul ó e um outro problema também 13:39 que nós acabamos tendo né são a 13:42 deficiência dos aceleradores pi3k que 13:45 também são chamados a PDS na verdade 13:48 aqui esse tipo de problema é o seguinte 13:50 é porque existem duas proteínas chamadas 13:52 PIP 1 e pip2 que se ligam a duas 13:54 proteínas a ns2 e a nch2 essas proteínas 13:59 elas estão localizadas nos receptores de 14:02 interleucinas e aceleram por assim dizer 14:05 os receptores de interleucinas É como se 14:07 você tivesse uma ação grande contínua e 14:09 constante aumentada dessas interleucinas 14:12 sem haver interleucina por assim dizer é 14:14 uma doença autossômica dominante ou seja 14:16 50% da pró tem a chance de desenvolver 14:19 esse tipo de doença e o que acontece 14:21 mais é em termos de manifestações 14:24 clínicas né acontece acontece dando mais 14:27 problemas respiratórios né infecções 14:29 respiratórias por assim dizer pode haver 14:32 eh uma infecção Grave por herpes então 14:35 por exemplo se você pega um paciente que 14:37 desenvolve um erpes grave 14:39 e eventualmente também pode desenvolver 14:42 um linfoma induzido por R um dos 14:44 diagnósticos diferenciais 14:46 importantíssimo é justamente a 14:48 deficiência desses aceleradores 14:51 pi3k precisa-se pensar na deficiência 14:54 desses desacelerador de pi3k tratamento 14:57 provisório realmente com tacrolimus Ant 14:59 cd20 antirreceptor de cd20 linfócitos B 15:02 Existem os chamados inibidores da p3 pi3 15:06 o Leni olisi por exemplo e o nemir alisi 15:10 e o tratamento definitivo realmente 15:12 infelizmente é o transplante medula ó e 15:14 também aquelas doenças imuno 15:16 regulatórias onde você tem um defeito da 15:18 embreagem da ativação linfocitária 15:20 imunológica por exemplo existe uma 15:22 doença que leva a defeito na morte 15:25 celular chamado al porque e existe acaba 15:29 ex H existindo um aumento da produção de 15:31 citocinas né esses defeitos genéticos 15:33 que podem levar a aumento à produção de 15:35 citocinas e Esse aumento da produção de 15:37 citocinas acaba dificultando por assim 15:39 dizer a apoptose da célula a morte 15:41 celular da célula que acaba havendo uma 15:43 alteração genética dos gênes 15:46 responsáveis pela apoptose então acaba 15:48 vendo acaba sobrando muita célula morta 15:51 né Muito lixo na periferia ela pode ser 15:53 uma doença autossômica dominante como 15:55 nós havíamos comentado mas também pode 15:57 ser autossômica recessiva autossômica 16:00 dominante é mais comum passar paraa pró 16:03 mas quando é recessiva é menos comum 16:04 porque você precisa ter os dois gênes 16:06 recessivos para que o fenótipo e o 16:10 endósteo sendo mais comum doenças 16:13 reumáticas de al agressão como a própria 16:15 elem hemolítica o lupos eritematose 16:17 sistem a plaquetopenia causada por 16:20 atividade reumática Laboratorial você 16:23 costuma ter uma imunoglobulina do tipo g 16:25 a o anticorpo IgG mas ele pode vir emb 16:28 também e a GM vem normal muita das vezes 16:32 a iga Total vem muito baixo e de forma 16:34 isolada isso é muito importante nós 16:36 deixarmos Claro Às vezes vem tudo normal 16:38 mas a iga vem baixa de forma isolada não 16:41 é comum ter defeito de linfócito mas tem 16:44 um aumento de células T duplo negativo 16:47 os alto anticorpos geralmente estão 16:49 presentes aqueles alto anticorpos para 16:51 detecção de doença reumático o 16:53 diagnóstico precisa ser genético 16:54 sequenciamento genético que vai dar o 16:56 diagnóstico do problema mas é importante 16:58 nós sempre fazemos diagnóstico 17:00 diferencial daquelas doenças que são 17:03 feno Endo camente parecidas como a alps 17:07 né alps like mas é importante fazer o 17:11 diagnóstico diferencial com outras 17:13 doenças ou seja alps likee né alps E 17:17 alps likee que são e outras doenças que 17:20 se parecem com a alp o tratamento é 17:23 provisória com uso de corticosteroides o 17:25 anticorpo monoclonal Ant cd20 O 17:27 sirolimus que é um imun pressor mas o 17:29 definitivo realmente é transplante de 17:31 medula ó e é muito importante a gente 17:33 comentar um pouquinho também sobre a s 17:35 Sam que é a síndrome de ativação 17:37 macrofágica que são alterações da 17:40 imunidade Nata e acaba havendo essa 17:42 explosão de substâncias que causa 17:44 inflamação a chamada citocina e é muito 17:47 importante porque elas esses sintomas 17:50 sinais de sintomas ou seja o fenótipo é 17:52 muito semelhante à síndromes immuno 17:54 desregula àquelas que nós comentamos 17:57 previamente tem muitas coisas que levam 17:59 ao aparecimento das da cías de ativação 18:01 e macrofágica como por exemplo células 18:04 de câncer neoplásica ão os gatilhos né 18:07 defeitos imunológicos produção de Alto 18:09 anticorpos e até vírus podem levar a 18:10 síndrome de ativação macrofágica então o 18:12 paciente pode ter uma febre importante 18:14 uma Anemia pode ter uma baixa de 18:16 plaquetas Ferritina alta pode ter um 18:18 aumento do fígado e também eh do Basso e 18:22 na biópsia do linfonodo você vai ver a 18:25 hemofagocitosis da hemácia tanto 18:28 linfonodo e medula óssea bso a gente não 18:31 biopsia porque ele pode se romper né mas 18:33 é o sistema linfoide por assim dizer 18:36 secundário e primário né secundário 18:39 linfonodo e Basso e primário medula 18:41 óssea mas Basso a gente não faz bioma a 18:43 questão toda é que quando nós vemos 18:45 esses sintomas né a gente logo pensa em 18:47 mund dajula e às vezes não é pode ser 18:49 uma síndrome de ativação macrofágica e 18:52 como eu havia falado tem form tem formas 18:54 que são ligadas a questões genéticas né 18:58 mas também tem síndromes de ativação 19:00 macrofágica ligadas a doenças com 19:02 situações sindrômicas como síndromes de 19:04 imunodeficiência como a chedia e gach a 19:07 própria síndrome de grisel e a síndrome 19:09 linfoproliferativa ligada ao cromossomo 19:11 x fora fenótipos e 19:28 snd de ativação macrofágica a gente pode 19:32 também suspeitar de por assim dizer 19:35 doenças imun desre regulatórias Então 19:37 quais são os critérios né Por assim 19:39 dizer para se diagnosticar sí de 19:41 ativação macrofágica a febre constante 19:44 né grave 19:45 hepatosplenomegalia a hemoglobina você 19:47 vai ter menor do que 90 plaquetas menor 19:50 que 100 neutropenia triglicerides maior 19:53 que 2 mmol por lro fibrinogênio menor do 19:57 que 1,5 na biópsia isto patológico a 19:59 gente vai ver hemofagocitosis 20:02 o o diagnóstico do linfonodo na medula 20:06 há outros também formas de você tentar 20:08 fazer o diagnóstico que é avaliação da 20:10 atividade do linfócito td25 e também dos 20:13 natural Killer que podem estar 20:15 envolvidos nessa situação NK o 20:17 tratamento é feito com a Dexametasona 20:20 associada a ciclosporina existem muitas 20:23 outras cías imundos des regulatórias tá 20:25 a gente colocou aqui as principais mas 20:27 eu agradeço muito pela sua pergunta 20:28 Muito 20:33 [Música] 20:42 [Música] 20:50 [Música] 20:52 obrigado